HYPERFUNGSI dari CORTEX ADRENAL
Kelebihan kortisol dikaitkan dengan sindrom Cushing; kelebihan aldosteron menyebabkan aldosteronism; dan kelebihan androgen menyebabkan virilism adrenal. Sindrom ini tidak selalu timbul dalam bentuk yang murni. Tetapi mempunyai gambaran yang sering overlapping atau tumpang tindih. 1
CUSHING’S SYNDROME
Etiology
Cushing digambarkan sebagai sindrom yang mempunyai karakteristik dengan obesitas trunkal, hipertensi, kelelahan, amenorrhea, hirsutism, striae abdomina, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik pituary. Sebagai dari kehati-hatian; sindrom ini telah meningkat, diagnosis sindrom cushing telah diperlebar kedalam klasifikasi yang ditunjukkan dalam tabel 1. Dengan tanpa melihat etiologi, semua kasus dari sindrom Cushing sesuai menurut peningkatan produksi kortisol oleh adrenal. Dalam kebanyakan kasus, penyebabnya adalah bilateral adrenal hyperplasia karena hipersekresi dari ACTH pituary atau produksi ektopik ACTH oleh sumber non pituary. 1
Insiden dari hiperplasia tergantung pituary adalah tiga kali lebih besar pada wanita dibandingkan pria, dan lebih seringnya pada onset umur 30-40 tahunan. Kebanyakan bukti mengindikasikan bahwa defek primer adalah perkembangan De Novo dari adenoma pituary, tumor yang ditemukan pada > 90% pasien dengan hiperplasia adrenal tergantung-pituary. 1
Secara alternative, defek ini adakalanya terletak di hipotalamus atau pusat neural yang lebih tinggi, menyebabkan pelepasan CRH yang tidak diperlukan terhadap kadar kortisol yang bersirkulasi. Defek primer ini menimbulkan stimulasi berlebihan dari pituary, menghasilkan hiperplasia atau formasi tumor. Dalam beberapa seri pembedahan, kebanyakan individu dengan hipersekresi ACTH pituary ditemukan untuk mempunyai mikroadenoma (<10 mm dalam diameter; 50% 10 mm) atau hiperplasia difus dari sel kortikotropik yang dapat ditemukan. Secara tradisional, hanya individu yang mempunyai tumor pituary penghasil ACTH disebut sebagai penyakit Cushing, dimana sindrom Suching ditujukan untuk semua penyebab dari kelebihan kortisol : tumor eksogen ACTH, tumor adrenal, tumor mensekresi ACTH pituary, atau pengobatan glukortikoid yang berlebihan. 2
Sindrom ACTH ektopik disebabkan oleh tumor nonpituari yang disekresi baik ACTH dan atau CRH serta penyebab hiperplasia adrenal bilateral. Produksi ektopik dari CRH menghasilkan dalam klinis, biokimia, dan penampakan radiologis yang dapat dibedakan dari penyebab hipersekresi dari ACTH pituary. Tanda yang sering dan gejala dari sindrom Cushing dapat tidak ada atau minimal dengan produksi ACTH ektopik, dan alkalosis hipokalemik dengan manifestasi prominent. Kebanyakan dari kasus ini dikaitkan dengan sel kecil primitif tipe karsinoma bronkogenik atau dengan tumor karsinoid dari thymus, pankreas atau ovarium; karsinoma medulla tiroid; atau adenoma bronkhial. 2
Onset dari sindrom cushing dapat mendadak, terutama pada pasien dengan karsinoma paru, dan penampakkan ini timbul dalam bagiam pasien untuk menunjukkan manifestasi klasik. Dilain sisi, pasien dnegan tumor karsinoid atau feokromositoma mempunyai gejala klinis yang lebih lama dan biasanya biasanya menampakkan cushingoid yang tipikal. Sekresi ektopik ACTH ditemani dengan akumulasi fragment ACTH dalam plasma dan oleh kadar plasma yang meningkat dari molekul prekursor ACTH. 3
Karena tumor dapat memproduksikan jumlah besar ACTH, nilai steroid dasar biasanya sangat tinggi dan peningkatan pigmentasi kulit dapat hadir. Sekitar 20 hingga 25% pasien dengan sindrom Cushing mempunyai neoplasma adrenal. Tumor ini biasanya unilateral, dan sekitar setengahnya merupakan maligna. Adakalanya, pasien yang mempunyai corak biokimia dari kedua kelebihan ACTH pituary dan dari adenoma adrenal. Individu ini mempunyai nodular hyperplasia dari kedia kelenjar adrenal, seringkali menghasilkan stimulasi ACTH yang lama dalam ada atau tidaknya pituary adenoma. Dua tambahan entitas hiperplasia nodular: kerusakan familial dalam anak-anak atau dewasa muda (dinamakan displasia mikronodular terpigmentasi) dan respon kortisol abnormal terhadap penghambat lambung polipeptida atau luteinizing hormone, secara sekunder terhadap ekspressi ektopik reseptor dalam hormon ini di korteks adrenal. 3
Penyebab paling sering dari sindrom cushing adalah iatrogenic dengan pemberian steroid untuk alasan yang bervariasi. Meskipun corak klinis membawa kemiripan terhadap mereka dengan tumor adrenal, pasien ini biasanya dibedakan dalam riwayat dasar dan studi laboratorium. 3
Patofisiologi
Sindrom cushing dapat disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksi hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). 4
Sindrom Cushing iatrogenic dijumpai pada penderita arthritis rheumatoid, asma, limfoma, dan gangguan kulit umum yang menerima glukokortikoid sintetik sebagai agen anti inflamasi. Pada cushing syndrome spontan, hiperfungsi korteks adrenal terjadi sebagai akibat rangsangan berlebihan oleh ACTH atau sebagai akibat patologi adrenal yang mengakibatkan produksi kortisol abnormal. 4
Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis : (1) dependen ACTH dan (2) independen ACTH. Diantara jenis dependen ACTH, hiperfungsi korteks adrenal mungkin disebabkan oleh sekresi ACTH kelenjar hipofisis yang abnormal dan berlebihan. Karena tipe ini mula-mula dijelaskan oleh Harvey Cushing pada tahun 1932, maka keadaan ini disebut dengan penyakit Cushing. Pada 80% pasien ini ditemukan adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH. Pada 20% sisanya terdapat bukti-bukti histology hyperplasia hipofisis kortikotrop. Masih tidak jelas apakah hyperplasia timbul akibat gangguan pelepasan CRH oleh neurohipotalamus. Pada kasus lain didapatkan kelebihan sekresi ACTH, hilangnya irama sirkadian normal ACTH, dan berkurangnya sensitivitas system kontrol umpan balik ke tingkat kortisol dalam darah. ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptide mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH yang berlebihan dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal, dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma, bukan dari kelenjar hipofisisnya. Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektadermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronchus, timoma, dan tumor sel-sel pulau dipankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan- hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptide yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan-kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lebdir. 5
Hiperfungsi korteks adrenal dapat terjadi tanpa tergantung pada kontrol ACTH seperti pada tumor atau hyperplasia korteks adrenal nodular bilateral dengan kemampuannya untuk menyekresi kortisol secara autonomi dalam korteks adrenal. Tumor korteks adrenal yang akhirnya menjadi sindrom cushing dapat jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma). Adenoma korteks adrenal dapat menyebabkan sindroma cushing yang berat, namun biasanya berkembang secara lambat, dan gejala dapat timbul bertahun-tahun selama diagnosis ditegakkan. Sebaliknya, karsinoma adrenokortikal berkembang cepat dan dapat menyebabkan metastasis serta kematian. 5
Adanya sindroma cushing dapat ditentukan berdasarkan riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik yang telah dijelaskan diatas. Diagnosis umumnya ditegakkan berdasarkan kadar kortisol yang abnormal dalam plasma dan urine. Tes-tes spesifik dapat menentukan ada atau tidaknya irama sirkadian normal pelepasan kortisol dan mekanisme pengaturan umpan balik yang sensitive. Tidak adanya irama sirkadian dan berkurang atau hilangnya kepekaan system pengaturan umpan balik merupakan cirri sindrom cushing. 5
Beberapa tindakan diagnostic dapat digunakan untuk menentukan sifat patologi dasar sindrom cushing dan membantu menentukan lesi yang mungkin dapat ditanggulangi dengan operasi. Penderita sindroma cushing dengan dependen ACTH memiliki kadar ACTH yang tinggi. Sebaliknya, sindroma Cushing dengan independen ATCH memiliki kadar kortisol yang tinggi namun dengan kadar ACTH yang rendah. 6
Pemeriksaan fisiologik dapat membantu membedakan sindroma cushing hipofisis dengan sindrom cushing ektopik. Pada sindrom cushing ektopik, sekresi abnormal ACTH dan/atau kortisol biasanya tidak berubah pada perangsangan ataupun penekanan untuk menguji mekanisme kontrol umpan balik negative yang normal. Dua pemeriksaan misalnya, uji penekanan dengan deksametason dosis tinggi (8mg) dan uji perangsangan CRH. Pasien-pasien dengan sindrom ACTH ektopik atau penyakit korteks adrenal primer tidak mampun menekan kadar ACTH dan/atau kortisol pada pemberian deksametason dosis tinggi, dan tidak dapat meningkatkan kadarnya dengan pemberian CRH domba; keadaan ini khas untuk kebanyakan pasien sindrom cushing hipofisis yang dependen ACTH. 6
Identifikasi sigat-sifat dan lokalisasi lesi yang menyebabkan sindrom cushing didasarkan pada pemeriksaan radiografik hipofisis dan lesi-lesi pada adrenal dan dengan pajanan nuklir kelenjar adrenal. CT Scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerha-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. MRI dengan kontras gadolinium memberikan temuan positif pada mayoritas penderita. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 6
Pemindaian inti kelenjar adrenal melibatkan pemberian kolesterol radioaktif secara intravena. Kolesterol yang tinggi diberil label I131 diambil dan dipekatkan oleh korteks adrenal. Bayangan kelenjar adrenal dapat diperoleh dengan teknik pemindaian dalam 3 sampai 7 hari setelah penyuntikkan. Kesan pada kelenjar adrenal yang normal, hyperplasia adrenal, atau adenoma atau karsinoma adrenal dapat diperoleh dengan teknik photoscanning adrenal. Pemeriksaan ini terutama berguna untuk membedakan massa adrenal jinak dengan yang ganas. Berbeda dengan massa yang ganas, massa adrenal yang jinak mengambil zat radioaktif. Tumor-tumor penghasil ACTH ektopik kadang-kadang dapat dilihat dengan oktreotid radioaktif. 6
Tanda klinis, Gejala & Penemuan Laboratorium
Banyak dari tanda dan gejala sindrom Cushing mengikuti secara logis dari aksi yang diketahui akan aksi glukokortikoid (tabel 2). Respon katabolik dalam jaringan yang mendukung perifer menyebabkan kelemahan otot dan lemas, osteoporosis & striae kulit yang lebar. 7
Tanda akhir adalah kelemahan sekunder dan ruptur dari serat kolagen pada kulit. Ostoporosis dapat menyebabkan kolapsnya badan vertebral dan fraktur patologis dari tulang lain. Penurunan mineralisasi tulang terutama ditemukan pada anak-anak. Peningkatan glukoneogenesis hepatic dan resistensi insulin dapat menyebabkan toleransi glukosa yang terganggu. 7
Diabetes Mellitus timbul dalam 140 nmol/hari d (50 µg/d) mendukung sindrom Cushing. Diagnosis definitif kemudian ditegakkan dengan kegagalan urine kortisol untuk turun 95%, dan diperlukan test kombinasi untuk memberikan diagnosa yang tepat. 8
Kadar ACTH plasma dapat berguna untuk membedakan kasus variasi Sindrom Cushing, terutama dalam memisahkan tergantung-ACTH dari penyebab ketidaktergantungan ACTH. Secara umum, pengukran ACTH plasma berguna untuk mendiagnosis etiologi ACT independent sindrom ini, sejak kebanyakan tumor adrenal dapat menyebabkan rendahnya atau tidak terdeteksinya kadar ACTH [ 110 pmol/L (500 pg/mL), dan kebanyakan pasien kadarnya > 40 pmol/L (200 pg/mL). Dalam sindrom Cushing sebagai hasil dari mikroadenoma atau disfungsi hipotalamus pituary, kadar ACTH bervariasi dari 6 hingga 30 pmol/L (30 to 150 pg/mL) [normal, 90%. Adakalanya, pada individu dengan hiperplasia nodul bilateral dan atau produksi CRH ektopik, keluaran steroid juga ditekan. Gagalnya pemberian deksamethason dosis rendah dan tinggi untuk menekan produksi kortisol dapat timbul pada pasien dengan hiperplasia sekunder terhadap makroadenoma pituari sekresi ACTH atau ACTH-penghasil tumor dari asal non endokrine dan pada mereka dengan neoplasma adrenal. 8
Karena kesulitan ini, beberapa ujicoba tambahan telah diadvokasikan, seperti metyrapone dan ujicoba infusi CRH. Rasional dari penggunaan test ini bahwa hipersekresi steroid oleh tumor adrenal atau produksi ektopik ACTH akan menekan aksis pituary hipotalamik sehingga penghambatan pelepasan ACTH pituary dapat ditunjukkan dengan test lain. Maka, kebanyakan pasien dengan sifungsi hipotalamik pituary dan atau mikroadenoma mempunyai peningkatan steroid atau sekresi ACTH sebagai respon terhadap atau pemberian CRH, dimana kebanyakan pasien dnegan ACTH ektopik tumor tidak. Kebanyakan makroadenoma pituary juga berespon terhadap CRH, tetapi respin mereka terhadap metyrapone bervariasi. Bagaimanapun, positif palsu dan negatif palsu test CRH dapat timbul pada pasien dengan aktopik ACTH dan tumor pituary. 8
Dilemma diagnostik utama pada sindrom Cushing adalah untuk membedakan penyakit ini akibat mikroadenoma dari bentuk pituary dengan sumber ektopik (contohnya, carcinoids atau pheochromocytoma) yang memproduksi CRH dan atau ACTH. Manifestasi klinis adalah sama kecuali pada tumor ektopik memproduksi gejala lain, seperti diare dan kemerahan dari tumor karsinoid atau hipertensi episodik dari feokromositoma. Kadangkala, yang satu dapat dibedakan antara ektopik dan produksi ACTH pituary dengan menggunakan metyrapone atau uji CRH sebagaimana dijelaskan sebelumnya. Pada situasi ono, computed tomography (CT) dari kelenjar pituari biasanya normal. Magnetic resonance imaging (MRI) dengan menambah agen gadolinium dapat menjadi lebih baik daripada CT untuk tujuan ini tetapi menunjukkan mikroadenoma pituary pada hanya setengah pasien dengan penyakit Cushing. Karena mikroadenoma dapat dideteksi sebanyak 10 hingga 20% individu tanpa mengetahui penyakit pituary, studi penggambaran positif tidak membuktikan bahwa pituary merupakan sumber dari kelebihan ACTH. Pada mereka dengan studi penggambaran negatif, contoh sinus venosus petrosal selektif untuk ACTH saat ini digunakan pada beberapa center pengobatan. Kadar ACTH diukur saat dasar, 2, 5, dan 10 menit setelah ovine CRH (1 µ/kg IV) injeksi. Ppetrosal puncak:rasio perifer ACTH >3 mendukung adanya tumor sekresi ACTH pituary. 8
Dicenter tempat sample sinus petrosus dilakukan lebih sering, telah dibuktikan untuk mempunyai sensitivitas tinggi untuk membedakan sumber pituary dan non pituary dari kelebihan ACTH. Bagaimanapun, prosedur kateterisasi secara teknik lebih sulit, dan komplikasi telah timbul. Diagnosis dari cortisol-producing adrenal adenoma disarankan dengan rendahnya ACTH dan disproporsi elevasi pada kadar kortisol urine bebas dasar dengan hanya perubahan dalam urine 17-ketosteroids atau sulfateDHEA plasma. Sekresi androgen adrenal biasanya berkurang pada pasien ini menurut supressi kortisol yang dimasukkan dan selanjutnya involusi androgen yang menghasilkan zona retikularis. 8
Diagnosis adrenal carcinoma dicurigai dengan palpasi massa abdominal dan ditandai dengan peningkatan nilai dasar dari urin 17-ketosteroids dan plasma DHEA sulfate. Kadar Plasma dan cortisol secara bervariasi meningkat. Adrenal carcinoma biasanya resisten terhadap kedua stimulasi ACTH dan penekanan dexamethasin. Peningkatan sekresi adrenal androgen seringkali menimbulkan virilisasi pada wanita. Estrogen- penghasil adrenocortical carcinoma biasanya timbul dengan ginekomastia pada pria dan disfungsi perdarahan uteri pada wanita. Tumor adrenal ini mensekresi peningkatan jumlah androstenedione, dimana diubah secara perifer menjadi estrogens estrone dan estradiol. Adrenal carcinomas yang memproduksi Sindrom Cushing seringkali dikaitkan dengan peningkatan kadar pertengahan dari biosintesis steroid (terutama 11-deoxycortisol), mencurigai ineffisiennya perubahan dari produk akhir pertengahan. Penampakkan ini juga merupakan karakteristik dari peningkatan 17-ketosteroids. Sekitar 20% dari adrenal carcinomas tidak berkaitan dengan sindrom endokrin dan diasumsikan tidak berfungsi atau memproduksi secara biologis prekursor steroid yang inaktif. Sebagai tambahan, produksi berlebihan dari steroid tidak selalu secara klinis merupakan bukti (contohnya androgen pada laki-laki dewasa muda. 8
Differential Diagnosis
PSEUDO-CUSHING’S SYNDROME
Masalah dalam mendiagnosa termasuk pasien dengan obesitas, alkoholism kronis, depressi, dan sakit akut dalam berbagai bentuk. Obesitas yang ekstrenm tidak biasa pada sindrom Cushing; lebih jauh, dengan obesitas eksogenous, adipost merata, tidak trunkal. Pada uji adrenokortikal, abnormalitas pada pasien dengan obesitas eksogen biasanya lebih rendah. Kadar ekskresi steroid urine basal pada pasien obese juga dapat normal atau sedikit meningkat, dan pola diurnal dalam darah dan kadar urine adalah normal. Pasien dengan alkoholism kronis dan mereka dengan depresi membagi abnormalitas yang sama dalam output steroid : secara pelan kortisol urine meningkat, irama sirkadian tumoul dari kadar kortisol, dan resistensi untuk menekan dengan menggunakan ujicoba deksamethason tengah malam. Sebaliknya pada subjek alkoholik, pasien depresi tidak mempunyai tanda dan gejala dari sindrom cushing. Diikuti dengan penghentian alkohol dan atau peningkatan dalam status emosional, biasanya ujicoba steroid kembali ke normal. Satu atau lebih dari tiga test telah digunakan untuk membedakan sindrom cushing dan sindrom pseudo Cushing. Kadar kortisol serum diikuti dengan uji standar deksamethason dosis rendah selama 2 hari mempunyai sensitivitas dan spesifitas sangat tinggi dan mempunyai nilai potong 210 nmol/L (7.5 µg/dL) digunakan. Pasien dengan penyakit akut seringkali mempunyai hasil yang abnormal dalam uji laboratorium dan gagal untuk mengeluarkan penekanan adrenal pituary sebagai respon terhadap deksamethason, sejak penekanan utama (seperti nyeri atau demam) mengganggu regulasi normal dari sekresi abnormal ACTH. 9
Iatrogenic Cushing’s syndrome, diinduksikan dengan pemberian glukokortikoid atau steroid lain seperti megesterol yang mengikat reseptor glukokortikoid, dibedakan oleh penemuan fisik dari hiperfungsi adrenokortikal endogen. Perbedaan dapat dibuat, bagaimanapun, dengan mengukur kadar kortisol urine dalam keadaan basal; pada sindrom iatrogenik pada kadar ini merupakan rendah secara sekunder akibat penekanan dari aksis adrenal pituari. Keparahan dari iatrogenic Cushing’s syndrome terkait dengan dosis steroid total, steroid paruh hidup biologis, dan lama terapi. Juga, individu yang meminum glukokortikoid sore dan malam hari timbul sindrom cushing lebih siap dan dengan total dosis harian yang lebih rendah daripada pasien yang hanya mengambil dosis pagi saja. 9
Evaluasi Radiologis untuk Sindrom Cushing
Studi radiologik yang diinginkan untuk menggambarkan adrenal adalah CT Scan abdomen. CT bernilai keduanya untuk melokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosa hiperplasia bilateral. Semua pasien percaya untuk mempunyai hipersekresi ACTH pituary harus mempunyai scan MRI dengan kontrast gadolinium. Meskipun dengan teknik ini, mikroadenoma kecil dapat tidak terdeteksi, massa positif palsu akibat cyst atau lesi non sekretory dari normal pituari dapat digambarkan. Pada pasien dengan produksi ACTH ektopik, CT Scan dada resolusi tinggi sangat berguna sebagai langkah awal. 9
Evaluasi Massa Adrenal Asimptomatik
Dengan CT Scan abdominal scan, banyak massa adrenal insidental ditemukan (dinamakan insidentalomas). Hal ini tidak mengejutkan, sejak 10 hingga dari 20% subjek pada saat autopsi mempunyai adenoma adrenokortikal. Langkah pertama dalam mengevaluasi pasien untuk membedakan dimana tumor berfungsi dengan maksud skreening test yang perlu, sebagai contoh pengukuran katekolamin urine 24 jam dan metabolit serta serum potassium dan penilaian dari fungsi adrenal kortikal oleh ujicoba penekanan deksamethason. 9
Bagaimanapun, 90% insidentalomas tidak berfungsi. Jika malignansi extraadrenal ada, ada kesempatan 30-50% bahwa tumor adrenal metastasis. Jika tumor primer diterapi dan tidak ada metastasis lain , adalah hal yang sangat bijaksana untuk melakukan FNA dari massa adrenal untuk menegakkan diagnosa. Dalam ketidaan malignansi yang diketahui, langkah selanjutnya masih tidak jelas. Probailitas dari carcinoma adrenal adalah 4 hingga 6 cm dicurigai carcinoma); batas irregular; dan dalam homogeneitas, kalsifikasi jaringan lunak terlihat dalam CT, dan penemuan khas dari malignansi pada chemical-shift foto MRI. Jika pembedahan tidak dilakukan, pengulangan CT Scan harus dilakukan dalam 3-6 bulan. Aspirasi ajrum halus tidak berguna untuk membedakan jinak dan ganasnya tumor adrenal primer. 9
Pengobatan 1,2,3
Adrenal Neoplasm
Pengobatan sindrom cushing dependen ACTH tidak sama, bergantung pada sumber ACTH apakah hipofisis atau ektopik. Beberapa pendekatan terapi dapat digunakan pada pasien dengan hipersekresi ACTH hipofisis. Jika dijumpai tumor hipofisis, sebaiknya diusahakan reseksi tumor transfenoidal. Tetapi jika terdapat bukti hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan, dapat dilakukan radiasi kobalt pada kelenjar hipofisis. Modalitas pengobatan sangat efektif, terutama pada orang muda dengan sindrom cushing. Obat-obat kimia yang mampu menyekat (ketokonazol, aminoglutemid) atau merusak sel-sel korteks adrenal penghasil kortisol (mitotane) juga mampu mengontrol kelebihan kortisol. Bila bedah hipofisis, terapi radiasi dan/atau terapi medis dengan penghambat adrenal gagal, penyakit ini dapat dikontrol dengan adranalektomi total, dan diikuti pemberian kortisol dosis fisiologis. Bila pengobatan sindrom cushing berhasil dengan baik, remisi manifestasi klinis akan terjadi dalam 6-12 bulan setelah dimulainya terapi. 1,2,3
Bila neoplasma adrenal kortisol disebabkan oleh kortisol yang berlebihan, pengangkatan neoplasma disusul kemoterapi pada penderita dengan karsinoma merupakan cara pengobatan yang lebih disukai.
Pengobatan sindrom ACTH ektopik berdasarkan pada (1) reseksi neoplasma yang menyekresi ACTH atau (2) adraneloktomi atau supresi kimia fungsi adrenal seperti yang dianjurkan pada pasien dengan sindrom cushing hipofisis jenis dependen ACTH. 1,2,3
Ketika adenoma atau karsinoma didiagnosa, eksplorasi adrenal dilakukan dengan eksisi dari tumor. Adenoma dapat direseksi dengan menggunakan teknik laparoskopi. Karena kemungkinan atrofi dari adrenal kolateral, pasien ditangani pre dan post operatif sebagaimana jika dilakukan adrenalektomi total, meskipun ketika lesi unilateral dicurigai, hal-hal rutin juga sama seperti halnya untuk pasien dengan penyakit addison yang akan melakukan pembedahan elektif. Disamping intervensi operasi, kebanyakan pasien dengan carsinoma adrel akan meninggal dalam 3 tahun setelah diagnosis. Metastasis timbul lebih sering dihati dan diparu. Prinsip obat yang digunakan untuk terapi dari carsinoma adrenokortikal adalah mitotane (o,p_-DDD), sebuah isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar steroid plasma dan urine. Meskipun aksi sitotoksik secara relatif selektif untuk zona glukokortikoid dari korteks adrenal, zona glumerulosa dapat juga dihambat. Karena mitotane juga mempengaruhi metabolisme extraadrenal dari kortisol, kadar kortisol plasma dan urine harus dinilai untuk mentitrasi efeknya. Obat biasanya diberikan dalam dosis 3 sampai 4 kali sehari, dengan peningkatan dosis secara bertahap untuk tolerabilitas (biasanya <6 g sehari). Pada dosis yang lebih tinggi, hampir kebanyakan pasien mengalami efek samping, yang mungkin merupakan gastrointestinal (anoreksia, diare, muntah) atau neuromuskular (lethargia, somnolen, pusing). Semua pasien yang diterapi dengan mitotane harus menerima glukokortikoid jangka panjang untuk terapi maintenance, dan, pada beberapa, pergantian mineralokortikoid diperlukan. Pada sekitar satu sepertiga pasien, kedua tumor dan metastasis timbul, tetapi survival jangka panjang tidak dipengaruhi. 1,2,3
Pada kebanyakan pasien, mitotane hanya menghambat steroidogenesis dan tidak menyebabkan resgresi dari tumor metastasis. Metastasis osseus biasanya refrakter terhadap obat dan harus ditangani dengan terapi radiasi. Mitotane juga diberikan sebagai terapi tambahan setelah reseksi pembedahan dari karsinoma adrenal, meskipun tidak ada bukti bahwa ini meningkatkan angka keselamatan. Karena tidak adanya keuntungan jangka panjang dengan mitotane, pendekatan kemoterapi alternatif didasari dari terapi platinum telah digunakan. Bagaimanapun, tidak ada yang hadir tersedia yang mengindikasikan penambahan umur. 1,2,3
BILATERAL HYPERPLASIA
Pasien dengan hiperplasia biasanya mempunyai peningkatan relatif atau absolut dalam kadar ACTH. Sejak terapi dapat secara logis ditujukan langsung untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan primer yang ideal untuk ACTH atau CRH produksi tumor, baik pituari maupun ektopik, dapat secara bedah dipindahkan. Adakalanya (terutama dengan produksi ACTH ektopik) eksisi pembedahan tidak memungkinkan karena penyakit ini lebih jauh berkembang. Dalam situasi seperti ini, “medis” atau pembedahan adrenalektomi dapat mengkoreksi hiperkortisolism. 1,2,3
Kontroversi timbul sebagai pengobatan yang diperlukan untuk hiperplasia adrenal bilateral ketika sumber dari overproduksi ACTH tidak timbul. Pada beberapa center, pasien ini (terutama pada mereka yang menekan setelah pemberian dosis tinggi deksamethason) melakukan eksplorasi pembedahan pituari melalui pendekatan transphenoidal dalam ekspetasi bahwa mikroadenoma dapat ditemukan. Bagaimanapun, dalam keadaan yang lebih jauh, kebanyakan sample sinus venosus petrosal direkomendasikan, dan pasien dirujuk ke center yang cocok jika prosedur ini tidak tersedia secara lokal. Jika mikroadenoma tidak ditemukan pada saat eksplorasi, hipophysektomi total diperlukan. Kompklikasi dari pembedahan termasuk rhinorrhea cairan serebrospinal, diabetes insipidus, panhipopituarism, dan kerusakan nervus kranialis atau optik. Pada center yang lain, adrenalektomi total merupakan terapi pilihan. Angka kesembuhan dengan prosedur ini mendekati 100%. Efek yang lebih jauh termasuk kebutuha penting untuk pergantian glukokortikoid dan mineralokortikoid seumur hidup dan probabilitas 10-20% dari tumor pituari yang menimbulkan lebih dari 10 tahun kedepan (Nelson’s syndrome). Tidaklah meyakinkan apakah tumor ini meningkat de novo atau jika mereka hadir lebih dulu untuk adrenaloktomi tetapi terlalu kecil untuk dideteksi. Evaluasi radiologis periodik dari kelenjar pituari dengan MRI sama seperti pengukuran ACTH serial harus dilakukan pada semua individu setelah adrenalektomi untuk penyakit Cushing. Tumor pituari seperti ini dapat menjadi invasif secara lokal dan berbenturan pada chiasma optikum atau lebih jauh kedalam sinus spenoid atau cavernosus. Kecuali pada anak-anak, iradiasi pituary jarang sebagai pengobatan primer, menjadi cadangan daripada untuk rekurensi tumor postoperative. Pada beberapa center, kadar tinggi radiasi gamma dapat difokuskan pada sisi yang diinginkan dengan penyebaran disekeliling jaringan dengan menggunakan teknik stereotaktik. Efek samping dari radiasi termasuk ocular motor palsy dan hipopituarism. Terdapat waktu lag yang panjang antara pengobatan dan remisi, dan angka remisi biasanya < 50%.1,2,3
Akhirnya, adakalanya pasien yang menerima pendekatan bedah tidak mungkin, maka “medis” adrenalektomi diindikasikan. Penghambat steroidogenesis juga diindikasikan pada subjek cushingoid yang berat lebih dulu dari intervensi pembedahan. Adrenalektomi dapat diselesaikan dengan pemberian penghambat steroidogenesis ketokonazole (600 to 1200 mg/hari). Sebagai tambahan, mitotane (2 atau 3 g/hari) dan atau sintesis steroid bloker aminoglutethimid dalam kombinasi. Mitotane sangat lambat untuk medapatkan efek (berminggu-minggu). Mifepristone, penghambat kompetitif dari ikatan glukokortikoid terhadap reseptornya, dapat menjadi opsi pengobatan. Insufisiensi adrenal merupakan resiko dengan semua agen ini, dan pergantian steroid diperlukan. 1,2,3
DAFTAR PUSTAKA
1. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Balai Penerbit FKUI. 2005
2. Harrison’s Principle of Internal Medicine. 16th Edition. 2003
3. BARZON L et al: Risk factors and long-term follow-up of adrenal incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab 84:520, 1999
4. COOPER MS et al: Current concepts: Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med 348: 727, 2003
5. NEWELL-PRICE J et al: Diagnosis and management of Cushing’s syndrome. Lancet 353:2087, 1999
6. PITT B et al: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 348: 1309, 2003
7. YOUNG WF: Minireview: Primary aldosteronism—chang changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 144:2208, 2003
8. Larsen: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed., Copyright © 2003 Elsevier
9. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism (December 2002): by Kenneth L. Becker (Editor), C. Ronald Kahn (Editor), Robert W. Rebar (Editor) By Lippincott Williams & Wilkins Publishers
10. Basic & Clinical Endocrinology 7th Edition : by Francis S, Greenspan, David G. Gardner. 2002
Kelebihan kortisol dikaitkan dengan sindrom Cushing; kelebihan aldosteron menyebabkan aldosteronism; dan kelebihan androgen menyebabkan virilism adrenal. Sindrom ini tidak selalu timbul dalam bentuk yang murni. Tetapi mempunyai gambaran yang sering overlapping atau tumpang tindih. 1
CUSHING’S SYNDROME
Etiology
Cushing digambarkan sebagai sindrom yang mempunyai karakteristik dengan obesitas trunkal, hipertensi, kelelahan, amenorrhea, hirsutism, striae abdomina, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik pituary. Sebagai dari kehati-hatian; sindrom ini telah meningkat, diagnosis sindrom cushing telah diperlebar kedalam klasifikasi yang ditunjukkan dalam tabel 1. Dengan tanpa melihat etiologi, semua kasus dari sindrom Cushing sesuai menurut peningkatan produksi kortisol oleh adrenal. Dalam kebanyakan kasus, penyebabnya adalah bilateral adrenal hyperplasia karena hipersekresi dari ACTH pituary atau produksi ektopik ACTH oleh sumber non pituary. 1
Insiden dari hiperplasia tergantung pituary adalah tiga kali lebih besar pada wanita dibandingkan pria, dan lebih seringnya pada onset umur 30-40 tahunan. Kebanyakan bukti mengindikasikan bahwa defek primer adalah perkembangan De Novo dari adenoma pituary, tumor yang ditemukan pada > 90% pasien dengan hiperplasia adrenal tergantung-pituary. 1
Secara alternative, defek ini adakalanya terletak di hipotalamus atau pusat neural yang lebih tinggi, menyebabkan pelepasan CRH yang tidak diperlukan terhadap kadar kortisol yang bersirkulasi. Defek primer ini menimbulkan stimulasi berlebihan dari pituary, menghasilkan hiperplasia atau formasi tumor. Dalam beberapa seri pembedahan, kebanyakan individu dengan hipersekresi ACTH pituary ditemukan untuk mempunyai mikroadenoma (<10 mm dalam diameter; 50% 10 mm) atau hiperplasia difus dari sel kortikotropik yang dapat ditemukan. Secara tradisional, hanya individu yang mempunyai tumor pituary penghasil ACTH disebut sebagai penyakit Cushing, dimana sindrom Suching ditujukan untuk semua penyebab dari kelebihan kortisol : tumor eksogen ACTH, tumor adrenal, tumor mensekresi ACTH pituary, atau pengobatan glukortikoid yang berlebihan. 2
Sindrom ACTH ektopik disebabkan oleh tumor nonpituari yang disekresi baik ACTH dan atau CRH serta penyebab hiperplasia adrenal bilateral. Produksi ektopik dari CRH menghasilkan dalam klinis, biokimia, dan penampakan radiologis yang dapat dibedakan dari penyebab hipersekresi dari ACTH pituary. Tanda yang sering dan gejala dari sindrom Cushing dapat tidak ada atau minimal dengan produksi ACTH ektopik, dan alkalosis hipokalemik dengan manifestasi prominent. Kebanyakan dari kasus ini dikaitkan dengan sel kecil primitif tipe karsinoma bronkogenik atau dengan tumor karsinoid dari thymus, pankreas atau ovarium; karsinoma medulla tiroid; atau adenoma bronkhial. 2
Onset dari sindrom cushing dapat mendadak, terutama pada pasien dengan karsinoma paru, dan penampakkan ini timbul dalam bagiam pasien untuk menunjukkan manifestasi klasik. Dilain sisi, pasien dnegan tumor karsinoid atau feokromositoma mempunyai gejala klinis yang lebih lama dan biasanya biasanya menampakkan cushingoid yang tipikal. Sekresi ektopik ACTH ditemani dengan akumulasi fragment ACTH dalam plasma dan oleh kadar plasma yang meningkat dari molekul prekursor ACTH. 3
Karena tumor dapat memproduksikan jumlah besar ACTH, nilai steroid dasar biasanya sangat tinggi dan peningkatan pigmentasi kulit dapat hadir. Sekitar 20 hingga 25% pasien dengan sindrom Cushing mempunyai neoplasma adrenal. Tumor ini biasanya unilateral, dan sekitar setengahnya merupakan maligna. Adakalanya, pasien yang mempunyai corak biokimia dari kedua kelebihan ACTH pituary dan dari adenoma adrenal. Individu ini mempunyai nodular hyperplasia dari kedia kelenjar adrenal, seringkali menghasilkan stimulasi ACTH yang lama dalam ada atau tidaknya pituary adenoma. Dua tambahan entitas hiperplasia nodular: kerusakan familial dalam anak-anak atau dewasa muda (dinamakan displasia mikronodular terpigmentasi) dan respon kortisol abnormal terhadap penghambat lambung polipeptida atau luteinizing hormone, secara sekunder terhadap ekspressi ektopik reseptor dalam hormon ini di korteks adrenal. 3
Penyebab paling sering dari sindrom cushing adalah iatrogenic dengan pemberian steroid untuk alasan yang bervariasi. Meskipun corak klinis membawa kemiripan terhadap mereka dengan tumor adrenal, pasien ini biasanya dibedakan dalam riwayat dasar dan studi laboratorium. 3
Patofisiologi
Sindrom cushing dapat disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksi hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). 4
Sindrom Cushing iatrogenic dijumpai pada penderita arthritis rheumatoid, asma, limfoma, dan gangguan kulit umum yang menerima glukokortikoid sintetik sebagai agen anti inflamasi. Pada cushing syndrome spontan, hiperfungsi korteks adrenal terjadi sebagai akibat rangsangan berlebihan oleh ACTH atau sebagai akibat patologi adrenal yang mengakibatkan produksi kortisol abnormal. 4
Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis : (1) dependen ACTH dan (2) independen ACTH. Diantara jenis dependen ACTH, hiperfungsi korteks adrenal mungkin disebabkan oleh sekresi ACTH kelenjar hipofisis yang abnormal dan berlebihan. Karena tipe ini mula-mula dijelaskan oleh Harvey Cushing pada tahun 1932, maka keadaan ini disebut dengan penyakit Cushing. Pada 80% pasien ini ditemukan adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH. Pada 20% sisanya terdapat bukti-bukti histology hyperplasia hipofisis kortikotrop. Masih tidak jelas apakah hyperplasia timbul akibat gangguan pelepasan CRH oleh neurohipotalamus. Pada kasus lain didapatkan kelebihan sekresi ACTH, hilangnya irama sirkadian normal ACTH, dan berkurangnya sensitivitas system kontrol umpan balik ke tingkat kortisol dalam darah. ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptide mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH yang berlebihan dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal, dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma, bukan dari kelenjar hipofisisnya. Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektadermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronchus, timoma, dan tumor sel-sel pulau dipankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan- hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptide yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan-kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lebdir. 5
Hiperfungsi korteks adrenal dapat terjadi tanpa tergantung pada kontrol ACTH seperti pada tumor atau hyperplasia korteks adrenal nodular bilateral dengan kemampuannya untuk menyekresi kortisol secara autonomi dalam korteks adrenal. Tumor korteks adrenal yang akhirnya menjadi sindrom cushing dapat jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma). Adenoma korteks adrenal dapat menyebabkan sindroma cushing yang berat, namun biasanya berkembang secara lambat, dan gejala dapat timbul bertahun-tahun selama diagnosis ditegakkan. Sebaliknya, karsinoma adrenokortikal berkembang cepat dan dapat menyebabkan metastasis serta kematian. 5
Adanya sindroma cushing dapat ditentukan berdasarkan riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik yang telah dijelaskan diatas. Diagnosis umumnya ditegakkan berdasarkan kadar kortisol yang abnormal dalam plasma dan urine. Tes-tes spesifik dapat menentukan ada atau tidaknya irama sirkadian normal pelepasan kortisol dan mekanisme pengaturan umpan balik yang sensitive. Tidak adanya irama sirkadian dan berkurang atau hilangnya kepekaan system pengaturan umpan balik merupakan cirri sindrom cushing. 5
Beberapa tindakan diagnostic dapat digunakan untuk menentukan sifat patologi dasar sindrom cushing dan membantu menentukan lesi yang mungkin dapat ditanggulangi dengan operasi. Penderita sindroma cushing dengan dependen ACTH memiliki kadar ACTH yang tinggi. Sebaliknya, sindroma Cushing dengan independen ATCH memiliki kadar kortisol yang tinggi namun dengan kadar ACTH yang rendah. 6
Pemeriksaan fisiologik dapat membantu membedakan sindroma cushing hipofisis dengan sindrom cushing ektopik. Pada sindrom cushing ektopik, sekresi abnormal ACTH dan/atau kortisol biasanya tidak berubah pada perangsangan ataupun penekanan untuk menguji mekanisme kontrol umpan balik negative yang normal. Dua pemeriksaan misalnya, uji penekanan dengan deksametason dosis tinggi (8mg) dan uji perangsangan CRH. Pasien-pasien dengan sindrom ACTH ektopik atau penyakit korteks adrenal primer tidak mampun menekan kadar ACTH dan/atau kortisol pada pemberian deksametason dosis tinggi, dan tidak dapat meningkatkan kadarnya dengan pemberian CRH domba; keadaan ini khas untuk kebanyakan pasien sindrom cushing hipofisis yang dependen ACTH. 6
Identifikasi sigat-sifat dan lokalisasi lesi yang menyebabkan sindrom cushing didasarkan pada pemeriksaan radiografik hipofisis dan lesi-lesi pada adrenal dan dengan pajanan nuklir kelenjar adrenal. CT Scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerha-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. MRI dengan kontras gadolinium memberikan temuan positif pada mayoritas penderita. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 6
Pemindaian inti kelenjar adrenal melibatkan pemberian kolesterol radioaktif secara intravena. Kolesterol yang tinggi diberil label I131 diambil dan dipekatkan oleh korteks adrenal. Bayangan kelenjar adrenal dapat diperoleh dengan teknik pemindaian dalam 3 sampai 7 hari setelah penyuntikkan. Kesan pada kelenjar adrenal yang normal, hyperplasia adrenal, atau adenoma atau karsinoma adrenal dapat diperoleh dengan teknik photoscanning adrenal. Pemeriksaan ini terutama berguna untuk membedakan massa adrenal jinak dengan yang ganas. Berbeda dengan massa yang ganas, massa adrenal yang jinak mengambil zat radioaktif. Tumor-tumor penghasil ACTH ektopik kadang-kadang dapat dilihat dengan oktreotid radioaktif. 6
Tanda klinis, Gejala & Penemuan Laboratorium
Banyak dari tanda dan gejala sindrom Cushing mengikuti secara logis dari aksi yang diketahui akan aksi glukokortikoid (tabel 2). Respon katabolik dalam jaringan yang mendukung perifer menyebabkan kelemahan otot dan lemas, osteoporosis & striae kulit yang lebar. 7
Tanda akhir adalah kelemahan sekunder dan ruptur dari serat kolagen pada kulit. Ostoporosis dapat menyebabkan kolapsnya badan vertebral dan fraktur patologis dari tulang lain. Penurunan mineralisasi tulang terutama ditemukan pada anak-anak. Peningkatan glukoneogenesis hepatic dan resistensi insulin dapat menyebabkan toleransi glukosa yang terganggu. 7
Diabetes Mellitus timbul dalam 140 nmol/hari d (50 µg/d) mendukung sindrom Cushing. Diagnosis definitif kemudian ditegakkan dengan kegagalan urine kortisol untuk turun 95%, dan diperlukan test kombinasi untuk memberikan diagnosa yang tepat. 8
Kadar ACTH plasma dapat berguna untuk membedakan kasus variasi Sindrom Cushing, terutama dalam memisahkan tergantung-ACTH dari penyebab ketidaktergantungan ACTH. Secara umum, pengukran ACTH plasma berguna untuk mendiagnosis etiologi ACT independent sindrom ini, sejak kebanyakan tumor adrenal dapat menyebabkan rendahnya atau tidak terdeteksinya kadar ACTH [ 110 pmol/L (500 pg/mL), dan kebanyakan pasien kadarnya > 40 pmol/L (200 pg/mL). Dalam sindrom Cushing sebagai hasil dari mikroadenoma atau disfungsi hipotalamus pituary, kadar ACTH bervariasi dari 6 hingga 30 pmol/L (30 to 150 pg/mL) [normal, 90%. Adakalanya, pada individu dengan hiperplasia nodul bilateral dan atau produksi CRH ektopik, keluaran steroid juga ditekan. Gagalnya pemberian deksamethason dosis rendah dan tinggi untuk menekan produksi kortisol dapat timbul pada pasien dengan hiperplasia sekunder terhadap makroadenoma pituari sekresi ACTH atau ACTH-penghasil tumor dari asal non endokrine dan pada mereka dengan neoplasma adrenal. 8
Karena kesulitan ini, beberapa ujicoba tambahan telah diadvokasikan, seperti metyrapone dan ujicoba infusi CRH. Rasional dari penggunaan test ini bahwa hipersekresi steroid oleh tumor adrenal atau produksi ektopik ACTH akan menekan aksis pituary hipotalamik sehingga penghambatan pelepasan ACTH pituary dapat ditunjukkan dengan test lain. Maka, kebanyakan pasien dengan sifungsi hipotalamik pituary dan atau mikroadenoma mempunyai peningkatan steroid atau sekresi ACTH sebagai respon terhadap atau pemberian CRH, dimana kebanyakan pasien dnegan ACTH ektopik tumor tidak. Kebanyakan makroadenoma pituary juga berespon terhadap CRH, tetapi respin mereka terhadap metyrapone bervariasi. Bagaimanapun, positif palsu dan negatif palsu test CRH dapat timbul pada pasien dengan aktopik ACTH dan tumor pituary. 8
Dilemma diagnostik utama pada sindrom Cushing adalah untuk membedakan penyakit ini akibat mikroadenoma dari bentuk pituary dengan sumber ektopik (contohnya, carcinoids atau pheochromocytoma) yang memproduksi CRH dan atau ACTH. Manifestasi klinis adalah sama kecuali pada tumor ektopik memproduksi gejala lain, seperti diare dan kemerahan dari tumor karsinoid atau hipertensi episodik dari feokromositoma. Kadangkala, yang satu dapat dibedakan antara ektopik dan produksi ACTH pituary dengan menggunakan metyrapone atau uji CRH sebagaimana dijelaskan sebelumnya. Pada situasi ono, computed tomography (CT) dari kelenjar pituari biasanya normal. Magnetic resonance imaging (MRI) dengan menambah agen gadolinium dapat menjadi lebih baik daripada CT untuk tujuan ini tetapi menunjukkan mikroadenoma pituary pada hanya setengah pasien dengan penyakit Cushing. Karena mikroadenoma dapat dideteksi sebanyak 10 hingga 20% individu tanpa mengetahui penyakit pituary, studi penggambaran positif tidak membuktikan bahwa pituary merupakan sumber dari kelebihan ACTH. Pada mereka dengan studi penggambaran negatif, contoh sinus venosus petrosal selektif untuk ACTH saat ini digunakan pada beberapa center pengobatan. Kadar ACTH diukur saat dasar, 2, 5, dan 10 menit setelah ovine CRH (1 µ/kg IV) injeksi. Ppetrosal puncak:rasio perifer ACTH >3 mendukung adanya tumor sekresi ACTH pituary. 8
Dicenter tempat sample sinus petrosus dilakukan lebih sering, telah dibuktikan untuk mempunyai sensitivitas tinggi untuk membedakan sumber pituary dan non pituary dari kelebihan ACTH. Bagaimanapun, prosedur kateterisasi secara teknik lebih sulit, dan komplikasi telah timbul. Diagnosis dari cortisol-producing adrenal adenoma disarankan dengan rendahnya ACTH dan disproporsi elevasi pada kadar kortisol urine bebas dasar dengan hanya perubahan dalam urine 17-ketosteroids atau sulfateDHEA plasma. Sekresi androgen adrenal biasanya berkurang pada pasien ini menurut supressi kortisol yang dimasukkan dan selanjutnya involusi androgen yang menghasilkan zona retikularis. 8
Diagnosis adrenal carcinoma dicurigai dengan palpasi massa abdominal dan ditandai dengan peningkatan nilai dasar dari urin 17-ketosteroids dan plasma DHEA sulfate. Kadar Plasma dan cortisol secara bervariasi meningkat. Adrenal carcinoma biasanya resisten terhadap kedua stimulasi ACTH dan penekanan dexamethasin. Peningkatan sekresi adrenal androgen seringkali menimbulkan virilisasi pada wanita. Estrogen- penghasil adrenocortical carcinoma biasanya timbul dengan ginekomastia pada pria dan disfungsi perdarahan uteri pada wanita. Tumor adrenal ini mensekresi peningkatan jumlah androstenedione, dimana diubah secara perifer menjadi estrogens estrone dan estradiol. Adrenal carcinomas yang memproduksi Sindrom Cushing seringkali dikaitkan dengan peningkatan kadar pertengahan dari biosintesis steroid (terutama 11-deoxycortisol), mencurigai ineffisiennya perubahan dari produk akhir pertengahan. Penampakkan ini juga merupakan karakteristik dari peningkatan 17-ketosteroids. Sekitar 20% dari adrenal carcinomas tidak berkaitan dengan sindrom endokrin dan diasumsikan tidak berfungsi atau memproduksi secara biologis prekursor steroid yang inaktif. Sebagai tambahan, produksi berlebihan dari steroid tidak selalu secara klinis merupakan bukti (contohnya androgen pada laki-laki dewasa muda. 8
Differential Diagnosis
PSEUDO-CUSHING’S SYNDROME
Masalah dalam mendiagnosa termasuk pasien dengan obesitas, alkoholism kronis, depressi, dan sakit akut dalam berbagai bentuk. Obesitas yang ekstrenm tidak biasa pada sindrom Cushing; lebih jauh, dengan obesitas eksogenous, adipost merata, tidak trunkal. Pada uji adrenokortikal, abnormalitas pada pasien dengan obesitas eksogen biasanya lebih rendah. Kadar ekskresi steroid urine basal pada pasien obese juga dapat normal atau sedikit meningkat, dan pola diurnal dalam darah dan kadar urine adalah normal. Pasien dengan alkoholism kronis dan mereka dengan depresi membagi abnormalitas yang sama dalam output steroid : secara pelan kortisol urine meningkat, irama sirkadian tumoul dari kadar kortisol, dan resistensi untuk menekan dengan menggunakan ujicoba deksamethason tengah malam. Sebaliknya pada subjek alkoholik, pasien depresi tidak mempunyai tanda dan gejala dari sindrom cushing. Diikuti dengan penghentian alkohol dan atau peningkatan dalam status emosional, biasanya ujicoba steroid kembali ke normal. Satu atau lebih dari tiga test telah digunakan untuk membedakan sindrom cushing dan sindrom pseudo Cushing. Kadar kortisol serum diikuti dengan uji standar deksamethason dosis rendah selama 2 hari mempunyai sensitivitas dan spesifitas sangat tinggi dan mempunyai nilai potong 210 nmol/L (7.5 µg/dL) digunakan. Pasien dengan penyakit akut seringkali mempunyai hasil yang abnormal dalam uji laboratorium dan gagal untuk mengeluarkan penekanan adrenal pituary sebagai respon terhadap deksamethason, sejak penekanan utama (seperti nyeri atau demam) mengganggu regulasi normal dari sekresi abnormal ACTH. 9
Iatrogenic Cushing’s syndrome, diinduksikan dengan pemberian glukokortikoid atau steroid lain seperti megesterol yang mengikat reseptor glukokortikoid, dibedakan oleh penemuan fisik dari hiperfungsi adrenokortikal endogen. Perbedaan dapat dibuat, bagaimanapun, dengan mengukur kadar kortisol urine dalam keadaan basal; pada sindrom iatrogenik pada kadar ini merupakan rendah secara sekunder akibat penekanan dari aksis adrenal pituari. Keparahan dari iatrogenic Cushing’s syndrome terkait dengan dosis steroid total, steroid paruh hidup biologis, dan lama terapi. Juga, individu yang meminum glukokortikoid sore dan malam hari timbul sindrom cushing lebih siap dan dengan total dosis harian yang lebih rendah daripada pasien yang hanya mengambil dosis pagi saja. 9
Evaluasi Radiologis untuk Sindrom Cushing
Studi radiologik yang diinginkan untuk menggambarkan adrenal adalah CT Scan abdomen. CT bernilai keduanya untuk melokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosa hiperplasia bilateral. Semua pasien percaya untuk mempunyai hipersekresi ACTH pituary harus mempunyai scan MRI dengan kontrast gadolinium. Meskipun dengan teknik ini, mikroadenoma kecil dapat tidak terdeteksi, massa positif palsu akibat cyst atau lesi non sekretory dari normal pituari dapat digambarkan. Pada pasien dengan produksi ACTH ektopik, CT Scan dada resolusi tinggi sangat berguna sebagai langkah awal. 9
Evaluasi Massa Adrenal Asimptomatik
Dengan CT Scan abdominal scan, banyak massa adrenal insidental ditemukan (dinamakan insidentalomas). Hal ini tidak mengejutkan, sejak 10 hingga dari 20% subjek pada saat autopsi mempunyai adenoma adrenokortikal. Langkah pertama dalam mengevaluasi pasien untuk membedakan dimana tumor berfungsi dengan maksud skreening test yang perlu, sebagai contoh pengukuran katekolamin urine 24 jam dan metabolit serta serum potassium dan penilaian dari fungsi adrenal kortikal oleh ujicoba penekanan deksamethason. 9
Bagaimanapun, 90% insidentalomas tidak berfungsi. Jika malignansi extraadrenal ada, ada kesempatan 30-50% bahwa tumor adrenal metastasis. Jika tumor primer diterapi dan tidak ada metastasis lain , adalah hal yang sangat bijaksana untuk melakukan FNA dari massa adrenal untuk menegakkan diagnosa. Dalam ketidaan malignansi yang diketahui, langkah selanjutnya masih tidak jelas. Probailitas dari carcinoma adrenal adalah 4 hingga 6 cm dicurigai carcinoma); batas irregular; dan dalam homogeneitas, kalsifikasi jaringan lunak terlihat dalam CT, dan penemuan khas dari malignansi pada chemical-shift foto MRI. Jika pembedahan tidak dilakukan, pengulangan CT Scan harus dilakukan dalam 3-6 bulan. Aspirasi ajrum halus tidak berguna untuk membedakan jinak dan ganasnya tumor adrenal primer. 9
Pengobatan 1,2,3
Adrenal Neoplasm
Pengobatan sindrom cushing dependen ACTH tidak sama, bergantung pada sumber ACTH apakah hipofisis atau ektopik. Beberapa pendekatan terapi dapat digunakan pada pasien dengan hipersekresi ACTH hipofisis. Jika dijumpai tumor hipofisis, sebaiknya diusahakan reseksi tumor transfenoidal. Tetapi jika terdapat bukti hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan, dapat dilakukan radiasi kobalt pada kelenjar hipofisis. Modalitas pengobatan sangat efektif, terutama pada orang muda dengan sindrom cushing. Obat-obat kimia yang mampu menyekat (ketokonazol, aminoglutemid) atau merusak sel-sel korteks adrenal penghasil kortisol (mitotane) juga mampu mengontrol kelebihan kortisol. Bila bedah hipofisis, terapi radiasi dan/atau terapi medis dengan penghambat adrenal gagal, penyakit ini dapat dikontrol dengan adranalektomi total, dan diikuti pemberian kortisol dosis fisiologis. Bila pengobatan sindrom cushing berhasil dengan baik, remisi manifestasi klinis akan terjadi dalam 6-12 bulan setelah dimulainya terapi. 1,2,3
Bila neoplasma adrenal kortisol disebabkan oleh kortisol yang berlebihan, pengangkatan neoplasma disusul kemoterapi pada penderita dengan karsinoma merupakan cara pengobatan yang lebih disukai.
Pengobatan sindrom ACTH ektopik berdasarkan pada (1) reseksi neoplasma yang menyekresi ACTH atau (2) adraneloktomi atau supresi kimia fungsi adrenal seperti yang dianjurkan pada pasien dengan sindrom cushing hipofisis jenis dependen ACTH. 1,2,3
Ketika adenoma atau karsinoma didiagnosa, eksplorasi adrenal dilakukan dengan eksisi dari tumor. Adenoma dapat direseksi dengan menggunakan teknik laparoskopi. Karena kemungkinan atrofi dari adrenal kolateral, pasien ditangani pre dan post operatif sebagaimana jika dilakukan adrenalektomi total, meskipun ketika lesi unilateral dicurigai, hal-hal rutin juga sama seperti halnya untuk pasien dengan penyakit addison yang akan melakukan pembedahan elektif. Disamping intervensi operasi, kebanyakan pasien dengan carsinoma adrel akan meninggal dalam 3 tahun setelah diagnosis. Metastasis timbul lebih sering dihati dan diparu. Prinsip obat yang digunakan untuk terapi dari carsinoma adrenokortikal adalah mitotane (o,p_-DDD), sebuah isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar steroid plasma dan urine. Meskipun aksi sitotoksik secara relatif selektif untuk zona glukokortikoid dari korteks adrenal, zona glumerulosa dapat juga dihambat. Karena mitotane juga mempengaruhi metabolisme extraadrenal dari kortisol, kadar kortisol plasma dan urine harus dinilai untuk mentitrasi efeknya. Obat biasanya diberikan dalam dosis 3 sampai 4 kali sehari, dengan peningkatan dosis secara bertahap untuk tolerabilitas (biasanya <6 g sehari). Pada dosis yang lebih tinggi, hampir kebanyakan pasien mengalami efek samping, yang mungkin merupakan gastrointestinal (anoreksia, diare, muntah) atau neuromuskular (lethargia, somnolen, pusing). Semua pasien yang diterapi dengan mitotane harus menerima glukokortikoid jangka panjang untuk terapi maintenance, dan, pada beberapa, pergantian mineralokortikoid diperlukan. Pada sekitar satu sepertiga pasien, kedua tumor dan metastasis timbul, tetapi survival jangka panjang tidak dipengaruhi. 1,2,3
Pada kebanyakan pasien, mitotane hanya menghambat steroidogenesis dan tidak menyebabkan resgresi dari tumor metastasis. Metastasis osseus biasanya refrakter terhadap obat dan harus ditangani dengan terapi radiasi. Mitotane juga diberikan sebagai terapi tambahan setelah reseksi pembedahan dari karsinoma adrenal, meskipun tidak ada bukti bahwa ini meningkatkan angka keselamatan. Karena tidak adanya keuntungan jangka panjang dengan mitotane, pendekatan kemoterapi alternatif didasari dari terapi platinum telah digunakan. Bagaimanapun, tidak ada yang hadir tersedia yang mengindikasikan penambahan umur. 1,2,3
BILATERAL HYPERPLASIA
Pasien dengan hiperplasia biasanya mempunyai peningkatan relatif atau absolut dalam kadar ACTH. Sejak terapi dapat secara logis ditujukan langsung untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan primer yang ideal untuk ACTH atau CRH produksi tumor, baik pituari maupun ektopik, dapat secara bedah dipindahkan. Adakalanya (terutama dengan produksi ACTH ektopik) eksisi pembedahan tidak memungkinkan karena penyakit ini lebih jauh berkembang. Dalam situasi seperti ini, “medis” atau pembedahan adrenalektomi dapat mengkoreksi hiperkortisolism. 1,2,3
Kontroversi timbul sebagai pengobatan yang diperlukan untuk hiperplasia adrenal bilateral ketika sumber dari overproduksi ACTH tidak timbul. Pada beberapa center, pasien ini (terutama pada mereka yang menekan setelah pemberian dosis tinggi deksamethason) melakukan eksplorasi pembedahan pituari melalui pendekatan transphenoidal dalam ekspetasi bahwa mikroadenoma dapat ditemukan. Bagaimanapun, dalam keadaan yang lebih jauh, kebanyakan sample sinus venosus petrosal direkomendasikan, dan pasien dirujuk ke center yang cocok jika prosedur ini tidak tersedia secara lokal. Jika mikroadenoma tidak ditemukan pada saat eksplorasi, hipophysektomi total diperlukan. Kompklikasi dari pembedahan termasuk rhinorrhea cairan serebrospinal, diabetes insipidus, panhipopituarism, dan kerusakan nervus kranialis atau optik. Pada center yang lain, adrenalektomi total merupakan terapi pilihan. Angka kesembuhan dengan prosedur ini mendekati 100%. Efek yang lebih jauh termasuk kebutuha penting untuk pergantian glukokortikoid dan mineralokortikoid seumur hidup dan probabilitas 10-20% dari tumor pituari yang menimbulkan lebih dari 10 tahun kedepan (Nelson’s syndrome). Tidaklah meyakinkan apakah tumor ini meningkat de novo atau jika mereka hadir lebih dulu untuk adrenaloktomi tetapi terlalu kecil untuk dideteksi. Evaluasi radiologis periodik dari kelenjar pituari dengan MRI sama seperti pengukuran ACTH serial harus dilakukan pada semua individu setelah adrenalektomi untuk penyakit Cushing. Tumor pituari seperti ini dapat menjadi invasif secara lokal dan berbenturan pada chiasma optikum atau lebih jauh kedalam sinus spenoid atau cavernosus. Kecuali pada anak-anak, iradiasi pituary jarang sebagai pengobatan primer, menjadi cadangan daripada untuk rekurensi tumor postoperative. Pada beberapa center, kadar tinggi radiasi gamma dapat difokuskan pada sisi yang diinginkan dengan penyebaran disekeliling jaringan dengan menggunakan teknik stereotaktik. Efek samping dari radiasi termasuk ocular motor palsy dan hipopituarism. Terdapat waktu lag yang panjang antara pengobatan dan remisi, dan angka remisi biasanya < 50%.1,2,3
Akhirnya, adakalanya pasien yang menerima pendekatan bedah tidak mungkin, maka “medis” adrenalektomi diindikasikan. Penghambat steroidogenesis juga diindikasikan pada subjek cushingoid yang berat lebih dulu dari intervensi pembedahan. Adrenalektomi dapat diselesaikan dengan pemberian penghambat steroidogenesis ketokonazole (600 to 1200 mg/hari). Sebagai tambahan, mitotane (2 atau 3 g/hari) dan atau sintesis steroid bloker aminoglutethimid dalam kombinasi. Mitotane sangat lambat untuk medapatkan efek (berminggu-minggu). Mifepristone, penghambat kompetitif dari ikatan glukokortikoid terhadap reseptornya, dapat menjadi opsi pengobatan. Insufisiensi adrenal merupakan resiko dengan semua agen ini, dan pergantian steroid diperlukan. 1,2,3
DAFTAR PUSTAKA
1. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Balai Penerbit FKUI. 2005
2. Harrison’s Principle of Internal Medicine. 16th Edition. 2003
3. BARZON L et al: Risk factors and long-term follow-up of adrenal incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab 84:520, 1999
4. COOPER MS et al: Current concepts: Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med 348: 727, 2003
5. NEWELL-PRICE J et al: Diagnosis and management of Cushing’s syndrome. Lancet 353:2087, 1999
6. PITT B et al: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 348: 1309, 2003
7. YOUNG WF: Minireview: Primary aldosteronism—chang changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 144:2208, 2003
8. Larsen: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed., Copyright © 2003 Elsevier
9. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism (December 2002): by Kenneth L. Becker (Editor), C. Ronald Kahn (Editor), Robert W. Rebar (Editor) By Lippincott Williams & Wilkins Publishers
10. Basic & Clinical Endocrinology 7th Edition : by Francis S, Greenspan, David G. Gardner. 2002
